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May 11, 2023

L'effet de l'huile essentielle de Lavandula Coronopifolia sur les propriétés biophysiques des courants de déclenchement de désensibilisation et de désactivation dans les récepteurs ionotropes

Rapports scientifiques volume 13,

Rapports scientifiques volume 13, Numéro d'article : 8417 (2023) Citer cet article

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L'incidence croissante du cancer et le manque d'interventions thérapeutiques efficaces pour de nombreuses maladies neurologiques comme la maladie d'Alzheimer et l'épilepsie nous ont incités à étudier la composition et les effets de l'huile de Lavandula coronopifolia de Palestine sur les cellules cancéreuses et les sous-unités des récepteurs AMPA dans le cerveau en raison de la vaste gamme de propriétés bénéfiques de l'huile essentielle (HE) de Lavandula coronopifolia. GC/MS a été utilisé pour analyser la chimie de l'OE de L. coronopifolia. La cytotoxicité et les effets biophysiques de l'OE sur les récepteurs AMPA ont été étudiés à l'aide de techniques MTS et électrophysiologiques. Les résultats de la GC-MS ont révélé que l'HE de L. coronopifolia a une teneur élevée en eucalyptol (77,23 %), en β-pinène (6,93 %) et en α-pinène (4,95 %). L'HE a montré des activités de sélectivité antiproliférative plus importantes contre les lignées cellulaires cancéreuses HepG2 que les lignées cellulaires HEK293T avec des valeurs IC50 de 58,51 et 133,22 µg/mL, respectivement. L'HE de L. coronopifolia a affecté la cinétique des récepteurs AMPA (désensibilisation et désactivation) et a préféré les récepteurs homomères GluA1 et hétéromères GluA1/A2. Ces résultats indiquent l'utilisation thérapeutique potentielle de L. coronopifolia EO dans le traitement sélectif des lignées cellulaires cancéreuses HepG2 et des maladies neurodégénératives.

Les thérapies botaniques et les suppléments à base de plantes se sont considérablement développés au cours des dernières années. Depuis de nombreuses années, les huiles essentielles (HE) sont extraites des plantes aromatiques pour produire un extrait contenant diverses teneurs en composés volatils1, terpéniques et phénoliques2.

Lavandula (souvent connue sous le nom de lavande) est un genre qui compte 45 espèces que l'on trouve principalement dans les climats tropicaux et subtropicaux du monde entier. Pendant des milliers d'années, les herbes de ce genre ont été utilisées en médecine alternative pour soigner les migraines, les maux de tête et la douleur, guidées par leurs propriétés anti-flatulence, antirhumatismales, antidiurétiques et antiépileptiques, entre autres choses. Ils sont devenus célèbres pour leurs bienfaits médicinaux, cosmétiques et culinaires3,4.

Lavandula coronopifolia Poir est une petite plante herbacée vivace velue ressemblant à un arbuste avec une odeur aromatique âcre. Il pousse dans les plaines désertiques et les milieux rocheux, principalement dans les régions tropicales et subtropicales. Les feuilles de la plante ont deux ou trois pennatisectes avec des lobes oblongs-linéaires et aigus5.

De nombreuses flavones hydroxylées, telles que la lutéoline, l'isoscutellarien et l'hypolaétine, ont été isolées et identifiées à partir de parties aériennes séchées de L. coronopifolia par El-Garf et al. en 1999. C'était la première fois que L. coronopifolia était sérieusement pris en considération6. De nombreuses activités biologiques importantes ont été trouvées chez L. coronopifolia, telles que des propriétés hépatoprotectrices7, antimicrobiennes8, antioxydantes9 et antidiabétiques10.

Une évaluation réalisée en 2018 par l'Organisation mondiale de la santé (OMS) a montré qu'environ 18 millions de cas de tumeurs et 9,5 millions de décès par tumeurs se sont produits dans le monde. Malgré les progrès de la recherche sur la cytotoxicité, des défis complexes empêchent toujours de trouver un remède11. L'OMS a rapporté qu'environ 35% de la mortalité par cancer est associée à la nutrition humaine. Des centaines de substances dérivées de plantes ont un rôle prophylactique, de la mutation des cellules normales aux cellules malignes.

Il a été démontré que l'huile de lavande augmente le tonus inhibiteur du système nerveux et a un impact neuroprotecteur contre l'ischémie cérébrale, où l'excitotoxicité est causée par la privation d'oxygène dans le cerveau. Il est également utilisé pour traiter la maladie d'Alzheimer (MA), qui se caractérise par une diminution de l'activation des récepteurs de l'acide α-amino-3-hydroxyméthyl-4-isoxazolyl-propionique (AMPAR) et une perte des synapses12,13,14,15 . Plus encore, dans le cas de l'ischémie cérébrale, les AMPAR ont été impliqués dans la perméabilité de la barrière hémato-encéphalique16. Lavandula officinalis, un autre type de lavande, contient des propriétés antiépileptiques qui inhibent la libération de glutamate dans le système nerveux central17.

Les AMPAR sont des assemblages de récepteurs tétramères avec quatre sous-unités uniques (GluA1-GluA4) exprimées dans des configurations homomères ou hétéromères qui offrent une variété fonctionnelle et déterminent le trafic des AMPAR18. Parce que l'hétéromérisation est un mécanisme crucial pour contrôler les fonctions et la dynamique des récepteurs AMPA, la plupart des sous-unités AMPAR s'assemblent en hétéromères plutôt qu'en homomères19. Chaque sous-unité du récepteur AMPA comprend un domaine amino-terminal extracellulaire, trois domaines transmembranaires et un domaine carboxyl-terminal intracellulaire. Le domaine extracellulaire contient le site de liaison du glutamate et d'autres ligands, tandis que les domaines transmembranaires forment le canal ionique à travers lequel les ions passent en réponse à la liaison du ligand. Le domaine carboxy-terminal est responsable de diverses interactions protéine-protéine et de modifications post-transcriptionnelles qui régulent l'activité et le trafic du récepteur20.

Les AMPAR du cerveau jouent un rôle essentiel dans la transmission excitatrice rapide, où toute altération de leur nombre ou de leur fonction entraîne des modifications à long terme de la plasticité synaptique. L'évolution temporelle du courant post-synaptique excitateur montre que la clairance rapide des neurotransmetteurs de la fente synaptique est associée à une désactivation rapide des AMPAR au niveau de nombreuses synapses centrales. De plus, une fonction de régulation de la neurotransmission, en particulier pendant les périodes d'activité synaptique à haute fréquence ou retarde la clairance du glutamate, est jouée par la désensibilisation des AMPAR en présence de glutamate lié aux récepteurs AMPA. Les AMPAR doivent récupérer de la désensibilisation avant de pouvoir être réactivés. Par conséquent, la désensibilisation et la récupération des AMPAR influencent l'amplitude, la durée et la fréquence du champ de déclenchement neuronal21.

La pathogenèse de nombreux troubles neurologiques et psychiatriques, y compris, mais sans s'y limiter, l'épilepsie, les accidents vasculaires cérébraux, la maladie de Parkinson, la maladie d'Alzheimer et la dépression, a été liée à une fonction AMPAR perturbée. Une activation excessive des AMPAR peut provoquer une excitotoxicité et des dommages neuronaux, conduisant au développement de ces troubles. En revanche, une fonction AMPAR altérée peut contribuer au développement de la dépression. Par conséquent, l'étude des mécanismes de régulation AMPAR et l'identification de nouveaux agents qui modulent leur activité sont cruciales pour développer des thérapies efficaces pour ces troubles22,23.

Éviter la suractivation de l'AMPAR est essentiel pour maintenir une fonction neuronale saine. Ceci peut être accompli en utilisant des inhibiteurs chimiques ou naturels de la cinétique AMPAR. Cette recherche examine la composition chimique de l'huile essentielle produite à partir des feuilles de Lavandula coronopifolia et ses éventuels effets cytotoxiques. De plus, nous voulons comprendre comment les huiles essentielles affectent les AMPAR et comment elles affectent leur cinétique. Nos résultats éclaireront le potentiel thérapeutique de l'huile essentielle de L. coronopifolia en tant que modulateur de l'activité AMPAR.

Les feuilles de Lavandula coronopifolia ont été obtenues du gouvernorat de Jénine en Palestine ; La Lavandula coronopifolia n'est ni protégée ni réglementée en Palestine car elle est sauvage et aucune législation n'interdit sa recherche. Les feuilles des plantes de Lavandula coronopifolia ont été collectées selon les normes de l'OMS pour l'évaluation des médicaments à base de plantes et de la législation. Toutes les méthodes ont suivi les directives et la législation institutionnelles, nationales et internationales applicables. Le Dr Nidal Jaradat, pharmacognosiste à l'Université nationale An-Najah, avec un code de spécimen de référence pharm-PCT-1367, a effectué l'identification et le dépôt de la plante dans le laboratoire de pharmacognosie. Une fois les feuilles entièrement lavées, l'HE de la plante L. coronopifolia a été extraite par hydrodistillation24 ; 1 L d'eau distillée met en suspension 0,1 kg de parties aériennes fraîches. L'OE a été extraite par hydro-distillation avec un appareil Clevenger en utilisant une pression d'air à 100 ° C pendant 150 min. Le carbonate de calcium a été utilisé dans la procédure de purification chimique pour conserver l'OE de L. coronopifolia, maintenue à 2–8 °C jusqu'à une utilisation ultérieure, et le rendement était de 2,15 % du poids total.

Les composants EO de la plante L. coronopifolia ont été analysés à l'aide d'un chromatographe en phase gazeuse Perkin Elmer Clarus 500. Cette machine était connectée au spectromètre de masse Perkin Elmer Clarus 560. La colonne capillaire en silice fondue Perkin Elmer Elite-5 (épaisseur de film 0,25 µm, 30 m × 0,25 mm) a été utilisée pour la séparation. À une vitesse de 4 °C/min, la température de la colonne est passée de 50 °C pendant 5 min à 280 °C. Tous les essais chromatographiques ont été effectués avec de l'hélium s'écoulant à un débit de 1 ml/min. 0,2 µl d'HE purifiée de L. coronopifolia ont été insérés en mode fractionné avec un rapport de fractionnement de 1:50 et à 250 °C. Les spectres de masse correspondaient aux composants de l'échantillon avec ceux de la bibliothèque ou des normes d'hygiène. Les durées de rétention et les indices de GC ont corroboré les appariements25.

Le cancer du col de l'utérus (HeLa), le carcinome hépatocellulaire (Hep3B et HepG2), le cancer du sein (MCF-7) et les cellules de rein embryonnaire humain (HEK293T) (ATCC, Rockville, MD, USA) ont été cultivés dans du milieu RPMI-1640 et complétés avec 1 % de streptomycine/pénicilline, 1 % de l-glutamine et 10 % de sérum bovin fœtal. Avant d'ensemencer 2,5 × 104 cellules par puits dans des plaques à 96 puits, les cellules ont été cultivées à 37 ° C dans un environnement à 5 % de CO2. Toutes les concentrations d'OE mesurées (500, 300, 100, 50 et 10 µg/mL) ont été examinées 24 h après 48 h de culture. Les directives du fabricant (Promega Corporation, Madison, WI) ont été suivies pour évaluer la viabilité des cellules examinées à l'aide du test CellTilter 96® Aqueous One Solution Cell Proliferation (MTS). La procédure a été complétée en ajoutant 20 μL de solution MTS pour 100 μL de milieu et en incubant le milieu à 37 ° C pendant deux h. A 490 nm, l'absorbance a été mesurée26,27.

Toutes les constructions de sous-unités AMPAR dans cette enquête ont été réalisées à l'aide de l'isoforme flip. Les modèles pour GluA1-3 (forme Q/flip) ont été initialement fournis par SF Heinemann (Salk Institute, La Jolla, CA). Des cellules HEK293T (sécurisées auprès de Sigma, Allemagne) ont été préparées pour la transfection, cultivées dans du milieu de Eagle modifié Dulbecco (DMEM) (Sigma, États-Unis) contenant 10 % de FBS (sérum bovin fœtal), 0,1 mg/ml de streptomycine et 1 mM de pyruvate de sodium ( Biological Industries ; Beit-Haemek, Israël), complétant le milieu avec une incubation à 37 °C et 5 % de CO2. Un site d'entrée interne du ribosome en aval a été utilisé pour introduire l'ADN des AMPAR de type sauvage dans le plasmide pRK5 conçu pour créer une protéine fluorescente verte améliorée (EGFP ; Clontech, Palo Alto, CA) avec un rapport de cotransfection de 1:9 (pEGFP-C1 : GluA sous-unité), la protéine codée dans le vecteur GFP avec ses éléments régulateurs pour une expression efficace dans les cellules HEK293T. Nous avons effectué des transfections transitoires de cellules HEK293T avec l'ADN plasmidique à l'aide de jetPRIME (Polyplus : New York, NY), comme expliqué précédemment dans notre travail28,29,30,31. Les cellules se sont reposées pendant 36 h avant les enregistrements d'électrophysiologie ou l'imagerie au stéréomicroscope en les replaçant sur des lamelles recouvertes de laminine (1 mg/mL ; Sigma, Allemagne), les cellules présentant le plus de fluorescence ont été sélectionnées. Des enregistrements de courant de cellules entières (patch-clamp) ont été collectés à l'aide d'amplificateurs patch-clamp intégrés avec système d'acquisition de données (IPA, Sutter Instruments, Novato, CA) et d'un système d'échange de solution rapide obtenu à l'aide d'un traducteur piézoélectrique (Automate Scientific, Berkeley , CA) contrôlant une pipette en verre thêta à deux cylindres. Un baril contenait l'externe (solution de lavage) et l'autre contenait la solution d'HE de L. coronopifolia avec du glutamate ajouté (10 mM). La solution extracellulaire contenait du KCl 2,8 mM, du NaCl 150 mM, du CaCl2 2 mM, du MgCl2 0,5 mM et de l'HEPES 10 mM, tous ayant été ajustés à pH 7,4 en utilisant du NaOH. Le verre borosilicaté a été utilisé pour fabriquer des électrodes patch ; la solution de pipette a été remplie de CsF 110 mM, CsCl 30 mM, NaCl 4 mM, CaCl2 0,5 mM, EGTA 10 mM et HEPES 10 mM. Il a été ajusté à pH 7,2 à l'aide de CsOH et la résistance de l'électrode était de 2 à 4 MΩ. Le temps et le taux d'échange de la solution ont été calculés à partir des potentiels de jonction à la pointe ouverte de la pipette de patch après les enregistrements et se situaient généralement entre 200 et 300 us (temps de montée de 10 à 90 %). Deux exponentielles correspondant à la baisse de courant de 90 à 95 % du pic au courant de base ont été utilisées pour calculer les constantes de temps pour la désactivation (τw deact) et la désensibilisation (τw des). Le tau pondéré (τw) a été dérivé comme τw = (τf x af) + (τs x as), où af et as sont les amplitudes des composantes exponentielles rapide (τf) et lente (τs), respectivement. Nous avons mesuré les courants de désactivation et de désensibilisation en utilisant 10 mM d'agoniste (glutamate) pendant 1 ms et 500 ms, respectivement. À un potentiel de − 60 mV, pH 7,4 et température ambiante (20–23 ° C), le courant électrique a été enregistré à un taux d'échantillonnage élevé en réglant la fréquence sur 10 kHz, et le bruit haute fréquence a été filtré à travers un réglage de filtre passe-bas à 2 kHz, numérisé par SutterPatch Software v. 1.1.1 (Sutter Instruments). Tous les tests ont été effectués dans différentes cellules collectées à partir d'au moins 7 à 9 transfections indépendantes (séparées dans le temps). Nous avons utilisé Igor Pro7 (Wave Metrics, Inc) pour notre analyse des données. Le matériel supplémentaire comprend des enregistrements de cellules entières enregistrés et une analyse complète des données (tableau S1).

Les différences statistiques entre les groupes et le type sauvage ont été examinées par une analyse de variance unidirectionnelle (ANOVA), et la signification a été fixée à * p < 0,05 ; **p < 0,01 ; ns, non significatif, les valeurs de *** p < 0,05 étant considérées comme indiquant une signification statistique. Le nombre de cellules HEK293T testées par l'huile de Lavandula Coronopifolia (n = 8) est présenté en moyenne ± SEM. Les relations concentration-réponse ont été ajustées sous forme de courbes composites à l'aide de GraphPad Prism version 6.01 (logiciel GraphPad) à l'équation de Hill. Tous les résultats étaient représentatifs d'au moins trois expériences indépendantes.

L'analyse GC–MS de L. coronopifolia EO a identifié seize composants; Le tableau 1 représente 100 % de la surface chromatographique. La figure 1 montre la séparation des composants les plus abondants de l'eucalyptol (1,8-cinéole), du β-pinène, de l'α-pinène et du camphre en fonction de leurs temps de rétention. L'axe des x du chromatogramme représenterait le temps, tandis que l'axe des y représenterait l'intensité des signaux détectés par le spectromètre de masse. Chaque pic du chromatogramme correspondrait à un composé spécifique dans l'échantillon. La hauteur et la surface du pic seraient proportionnelles à la concentration du composé dans l'échantillon. Dans ce cas, le composé le plus abondant, l'eucalyptol (1,8-cinéole), serait représenté par le plus grand pic du chromatogramme, suivi de pics plus petits pour le β-pinène, l'α-pinène et le camphre, qui représentaient 77,23, 6,93, 4,95 et 3,79 %, respectivement. Les monoterpénoïdes oxygénés (84,05 %) et les hydrocarbures monoterpéniques (15,95 %) étaient les principales classes phytochimiques de L. coronopifolia EO.

Chromotogramme GC-MS de l'huile essentielle de Lavandula coronopifolia.

Le chromatogramme GC-MS pourrait être utilisé pour identifier les composants individuels de l'huile essentielle, confirmer leur présence et déterminer leurs concentrations relatives. Les composants les plus abondants de l'huile étaient l'eucalyptol (1,8-cinéole), le β-pinène, l'α-pinène et le camphre,

Comme le démontrent les résultats du test MTS, L. coronopifolia EO a des effets cytotoxiques contre le cancer du sein (MCF-7), le carcinome hépatocellulaire (Hep3B et HepG2) et les cellules tumorales du cancer du col de l'utérus (HeLa) de manière dose-dépendante. Le pourcentage d'inhibition cellulaire est présenté à la figure S1 en plus des valeurs IC50, qui montrent dans quelle mesure une substance ou un traitement réduit la croissance ou la viabilité des cellules, exprimée en pourcentage des cellules témoins non traitées avec la substance ou le traitement. Cependant, L. coronopifolia HE a montré le meilleur effet cytotoxique contre les cellules HepG2 avec une valeur IC50 égale à 58,51 ± 2,23 µg/mL, car les cellules HepG2 ont été fortement affectées par plusieurs composés tels que Jugl anthraquinone C dérivé de Juglans mandshurica, Anethum graveolens EO, et d'autres différents naturels32,33,34. Cette HE était 2 fois plus sélective vis-à-vis de la lignée cellulaire cancéreuse HepG2 par rapport à la lignée cellulaire HEK293T, tandis que le rapport de sélectivité était réduit sur les autres lignées cellulaires (Hep3B, HeLa et MCF-7) car les valeurs IC50 étaient de 489,22 ± 1,89, 444,77 ± 2,4 et > 500 µg/mL pour les lignées cellulaires cancéreuses Hep3B, HeLa et MCF-7 respectivement. Notre objectif a été atteint efficacement en observant l'impact inhibiteur apparent tout en évitant l'induction de la mort cellulaire ou l'atteinte de la saturation. Les différences observées dans les valeurs IC50 entre diverses lignées cellulaires cancéreuses et les cellules HEK293T offrent des informations importantes sur les caractéristiques inhibitrices de l'huile essentielle de Lavandula Coronopifolia. Ces données sont importantes car elles aident à identifier des sous-types de cancer particuliers qui peuvent être plus sensibles à un traitement ciblé avec l'huile essentielle. L'évaluation des valeurs IC50 dans diverses lignées cellulaires cancéreuses et cellules normales contribue à comprendre la puissance relative et la sélectivité des huiles essentielles en fonction de leur composition. Les observations mentionnées ci-dessus ont des ramifications prospectives pour les traitements de précision contre le cancer et les caractéristiques biophysiques des récepteurs AMPA, ouvrant la voie à des efforts de recherche supplémentaires.

La technique de patch-clamp de cellules entières a été utilisée pour étudier les changements actuels des cellules transfectées afin d'évaluer si L. coronopifolia EO inhibe les sous-unités AMPAR homomères et hétéromères (c.-à-d. GluA1 et GluA1/A2, GluA2 et GluA2/A3). Le glutamate (10 mM) a d'abord été administré à la cellule pendant 500 ms pour collecter les mesures de courant évoqué, puis les cellules ont été exposées à la solution d'OE de L. coronopifolia. Avant l'exposition à l'HE de L. coronopifolia, les valeurs actuelles étaient représentées par A, alors que celles suite aux expositions à l'huile étaient représentées par AI (toutes les analyses de données sont présentées dans le tableau S1). Dans toutes les sous-unités de type AMPA étudiées, il y a eu une légère réduction du courant en amplitudes (AI) (tableau S1); cependant, cette diminution des courants dans toutes les sous-unités AMPAR testées était insuffisante pour être considérée comme une inhibition des récepteurs AMPA puisque le rapport A/AI était inférieur au double. L'EO de L. coronopifolia a réduit de près d'un facteur l'amplitude de toutes les sous-unités homomères et hétéromères (Fig. 2).

L'effet de l'huile essentielle de Lavandula coronopifolia sur les courants des sous-unités homomériques et hétéromériques du récepteur AMPA. La figure (a) montre les enregistrements de cellules entières des amplitudes (pA) obtenues à partir de sous-unités de type AMPAR exprimant HEK293T (c'est-à-dire GluA1, GluA1/A2, GluA2 et GluA2/A3), réalisées à - 60 mV, pH 7,4, et 22 ° C après avoir traité la cellule avec 10 mM de glutamate (bleu) seul et Glu avec une concentration fixe de 120 μM d'huile de Lavandula coronopifolia (rouge) pendant 500 ms. La concentration d'huile de Lavandula coronopifolia a été choisie pour son effet le plus élevé sans affecter la santé des cellules. Les figures (b, c, d) et e montrent le rapport A/AI, où A représente le courant généré par le glutamate seul, et AI représente le courant provoqué par le glutamate + l'huile de Lavandula coronopifolia. Les données présentées sont moyennes ± SEM ; n = 8 (nombre de cellules patch dans la configuration cellule entière). La signification a été calculée à l'aide de l'ANOVA unidirectionnelle, ns, non significatif.

L'étape suivante consistait à déterminer l'efficacité de L. coronopifolia EO sur les propriétés de déclenchement biophysiques des AMPAR afin de déterminer les puissances pharmacologiques. Une stratégie thérapeutique potentielle est la désensibilisation et la désactivation des AMPAR pour atténuer l'activité AMPAR excitatrice persistante (tableau S1). Les AMPAR deviennent désensibilisés lorsque les cellules HEK293T sont exposées au glutamate pendant 500 ms. Nos résultats indiquent que L. coronopifolia EO a affecté les sous-unités testées depuis la post-L. coronopifolia EO a abaissé les valeurs de tau (τw des) d'environ un facteur (Fig. 3). Lorsque les cellules HEK293T ont été traitées avec L. coronopifolia EO, le taux de désensibilisation de GluA1 a diminué d'un facteur supérieur à un. De plus, l'impact de l'OE de L. coronopifolia n'est pas couplé dans les sous-unités homomériques ou hétéromériques puisqu'elles sont affectées presque de la même manière (Fig. 3).

Effet de Lavandula coronopifolia sur le taux de désensibilisation des sous-unités AMPAR. L'huile de Lavandula coronopifolia modifie le temps de désensibilisation des AMPAR (τw des) des cellules HEK293T exprimant des sous-unités de type AMPAR (GluA1, GluA1/A2, GluA2 et GluA2/A3) à 500 ms. La figure (a) montre l'enregistrement du courant de cellule entière qui a été effectué en exposant des sous-unités de type AMPAR au glutamate (Glu) seul (10 mM) (noir) ou Glu avec de l'huile de Lavandula coronopifolia à une concentration fixe de 120 μM (rouge). Les figures (b, c, d,) et e montrent les traces obtenues en présence (rouge) et en absence (noir) d'huile de Lavandula coronopifolia. G représente le glutamate 10 mM utilisé dans l'expérience, noté au-dessus de la trace de courant. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM ; n = 8 (nombre de cellules patch dans la configuration cellule entière). Signification (ANOVA unidirectionnelle) : * p < 0,05 ; **p < 0,01 ; ns, non significatif.

La valeur de désactivation (τw deact) pour le récepteur GluA1, d'autre part, a augmenté environ du double suite à l'application de l'HE de L. coronopifolia, tandis que les valeurs de GluA1/A2, GluA2 et GluA2/A3 ont augmenté d'un facteur environ (Fig. 4 ). L'HE de L. coronopifolia était généralement efficace pour influencer les processus de désensibilisation et de désactivation.

Effet de Lavandula coronopifolia sur le taux de désactivation des sous-unités AMPAR. L'huile de Lavandula coronopifolia modifie le temps de désactivation des AMPAR (τw deact) des cellules HEK293T exprimant des sous-unités de type AMPAR (GluA1, GluA1/A2, GluA2 et GluA2/A3) à 1 ms. La figure (a) montre l'enregistrement du courant de cellule entière qui a été effectué en exposant des sous-unités de type AMPAR au glutamate (Glu) seul (10 mM) (noir) ou Glu avec de l'huile de Lavandula coronopifolia à une concentration fixe de 120 μM (rouge). Les figures (b, c, d,) et e montrent les traces obtenues en présence (rouge) et en absence (noir) d'huile de Lavandula coronopifolia. G représente le glutamate 10 mM utilisé dans l'expérience, noté au-dessus de la trace de courant. Les données sont présentées sous forme de moyenne ± SEM ; n = 8 (nombre de cellules patch dans la configuration cellule entière). Signification (ANOVA unidirectionnelle) : * p < 0,05 ; **p < 0,01 ; ns, non significatif.

Cette recherche a analysé la composition chimique de l'huile essentielle de Lavandula coronopifolia, ainsi que ses effets cytotoxiques sur plusieurs lignées cellulaires cancéreuses et son impact sur les courants cellulaires des sous-unités du récepteur AMPA. Les activités pharmacologiques des composants chimiques de Lavandula coronopifolia EO qui ont été étudiés dans cette recherche, l'eucalyptol, le β-pinène, l'α-pinène et le camphre, sont bien connus pour leurs propriétés antibactériennes35, antifongiques36 et anti-inflammatoires37. Ces composants, ainsi que les monoterpénoïdes oxygénés et les hydrocarbures monoterpéniques que l'on trouve couramment dans les huiles essentielles de lavande, se sont avérés posséder diverses autres activités pharmacologiques, telles que des effets antioxydants38, antimicrobiens et anticancéreux. En particulier, des études récentes ont montré que l'HE de Lavandula coronopifolia a de puissants effets cytotoxiques contre diverses lignées cellulaires cancéreuses, notamment MCF-7, HeLa, HepG2 et Hep3B. Notamment, la valeur IC50 de 58,51 ± 2,23 µg/mL pour les cellules HepG2 était inférieure à celle rapportée pour d'autres composés naturels ayant une activité anticancéreuse connue, tels que Jugl anthraquinone C dérivé de Juglans mandshurica et Anethum graveolens EO32. De plus, le rapport de sélectivité s'est avéré plus élevé pour les cellules HepG2 par rapport aux autres lignées cellulaires cancéreuses, ce qui suggère que l'HE de Lavandula coronopifolia pourrait être prometteuse en tant qu'agent anticancéreux sélectif.

Fait intéressant, la composition chimique de l'HE de Lavandula coronopifolia peut varier en fonction de divers facteurs, tels que l'origine géographique, la température, les conditions d'humidité relative, le sol, la génétique et le degré de maturité39. Par exemple, une étude précédente d'Aburjai et al. ont constaté que le 1,8-cinéole représentait 7,32 à 25,43 % de l'HE de L. coronopifolia de Jordanie, tandis que les monoterpènes oxygénés représentaient 80,60 à 85,56 %, suivis des hydrocarbures monoterpéniques (5,99 à 8,12 %)40. Contrairement à nos résultats, Messaoud et al. ont rapporté que le trans-ocimène (26,9 %), le carvacrol (18,5 %), le bisabolène (13,1 %) et le myrcène (7,5 %) étaient les principaux composants de l'HE des parties aériennes de L. coronopifolia (feuilles et fleurs) de Tunisie et que les hydrocarbures monoterpéniques (46,2 %) constituaient le groupe le plus abondant, suivis des monoterpènes oxygénés38. De même, Hassan et al. ont étudié l'HE de L. coronopifolia d'Arabie Saoudite et ont identifié le phénol-2-amino-4,6-bis (1,1-diméthyléthyl) (51,18 %) comme constituant principal. Ces résultats mettent en évidence la variabilité de la composition chimique de l'HE de Lavandula coronopifolia et soulignent l'importance de prendre en compte ces facteurs lors de l'évaluation de ses propriétés pharmacologiques8.

Dans l'ensemble, la combinaison d'effets pharmacologiques puissants et de la composition chimique variée de l'HE de Lavandula coronopifolia en fait une cible intrigante pour la recherche future et l'utilisation thérapeutique. Une étude future pourrait se concentrer sur la découverte des composants chimiques précis responsables de son potentiel anticancéreux, ainsi que sur la recherche des meilleures conditions de culture et d'extraction pour maximiser le rendement et la puissance.

Les AMPAR sont abondants sur les membranes postsynaptiques des épines dendritiques, sont très actifs et font la navette dans et hors des synapses. Lorsque le glutamate se fixe, les AMPAR sont activés, ouvrant le pore et permettant l'entrée d'ions Na+ (avec l'efflux de K+) pour dépolariser le compartiment post-synaptique41,42. L'influx de Ca2+ est également facilité par les AMPAR, ce qui a des conséquences importantes sur la plasticité via l'activation des systèmes de signalisation dépendants du Ca2+43. La dérégulation de la plasticité AMPAR a été liée à diverses conditions cliniques, notamment la maladie d'Alzheimer, les troubles du spectre autistique, la maladie de Parkinson, l'épilepsie, la sclérose latérale amyotrophique (SLA), l'ischémie et la toxicomanie44. La suractivation des AMPAR est puissamment excitotoxique, provoquant une neurotoxicité immédiate ou retardée, et a des implications importantes pour la santé mentale45.

Cette étude a testé l'HE de L. coronopifolia sur des sous-unités homomériques et hétéromériques. Les hétérotétramères des AMPAR sont la forme la plus courante de récepteurs cérébraux, augmentant considérablement le nombre de sous-types fonctionnels. Des homomères d'AMPAR sont possibles, bien que les hétéromères favorisés de GluA1 – GluA4 dans différentes combinaisons soient préférés46. La sous-unité GluA2 se trouve dans de nombreux complexes de récepteurs AMPA, limitant la perméabilité au Ca2+ et les faibles valeurs de conductance monocanal47. En outre, les récepteurs AMPA contenant GluA1 éclaireront sans aucun doute de nouvelles stratégies thérapeutiques pour traiter la démence et les troubles cognitifs liés à l'âge de la maladie d'Alzheimer.

Il était essentiel d'étudier et de comprendre les propriétés biophysiques de déclenchement des récepteurs AMPA pour traiter les maladies indiquées. Les mesures AMPAR sont des mesures empiriques de la décroissance actuelle de l'état actif à la désactivation des AMPAR. La décroissance mesurée du courant après l'élimination du glutamate après un court temps de stimulation détermine la désactivation48. Dans le même temps, la désensibilisation est une propriété cinétique des récepteurs dans laquelle les canaux deviennent ligaturés mais fermés (désensibilisés) sur un temps prévisible. Les sous-unités auxiliaires et l'épissage de l'ARN contrôlent le degré de désensibilisation, qui a des rôles physiologiques essentiels du glutamate en fonction de la cinétique du glutamate dans la fente synaptique et participe à la protection des neurones de l'effet neurotoxique49. L'afflux de calcium via les AMPAR n'est pas contrôlé lorsque la composition, la fonction ou la cinétique de désensibilisation des sous-unités AMPAR sont altérées ; les voies en aval sont suractivées50. Par la suite, la gestion de la désactivation et de la désensibilisation, essentielles à la création de la réponse synaptique, pourrait contribuer au développement de traitements anticancéreux.

Des quantités importantes d'eucalyptol, de β-pinène et d'α-pinène ont été découvertes dans l'HE extraite des feuilles de L. coronopifolia. In vitro, des études de cytotoxicité ont révélé que l'HE était potentiellement cytotoxique, notamment dans les cellules cancéreuses HepG2, et inhibait ces lignées cellulaires cancéreuses deux fois plus sélectivement que les lignées cellulaires HEK293T. L. coronopifolia HE a également montré des effets neuroprotecteurs, montrant son futur potentiel en tant que source fiable de produits phytopharmaceutiques. Des études précliniques sur L. coronopifolia EO seraient nécessaires pour établir son innocuité et son efficacité, mais les résultats rapportés ici sont intrigants et suggèrent des applications futures prometteuses.

L'article comprend toutes les données utilisées pour étayer les conclusions de l'étude actuelle.

Huiles essentielles

Lavandula coronapifolia

La maladie d'Alzheimer

Acide α-amino-3-hydroxyméthyl-4-isoxazolyl-propionique

Récepteur de l'acide α-amino-3-hydroxyméthyl-4-isoxazolyl-propionique

Rein embryonnaire humain

Analyse unidirectionnelle de la variance

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La sclérose latérale amyotrophique

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Les auteurs tiennent à remercier la Faculté de médecine et des sciences de la santé de l'Université nationale An-Najah.

Département des sciences biomédicales, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université nationale An-Najah, Naplouse, Palestine

Mohammad Qneibi, Shorooq Suboh et Sosana Bdir

Département de pharmacie, Faculté de médecine et des sciences de la santé, Université nationale An-Najah, Naplouse, Palestine

Nidal Jaradat, Mohammed Hawash, Linda Issa, Leen Yahya, Adan Abu Khait et Amjaad Warasneh

Département de chimie, Faculté des sciences, Université nationale An-Najah, Naplouse, Palestine

Nawaf Al-Maharik

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Correspondance à Mohammad Qneibi ou Nidal Jaradat.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

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Réimpressions et autorisations

Qneibi, M., Jaradat, N., Al-Maharik, N. et al. L'effet de l'huile essentielle de Lavandula Coronopifolia sur les propriétés biophysiques des courants de déclenchement de désensibilisation et de désactivation dans les récepteurs ionotropes. Sci Rep 13, 8417 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-35698-0

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Reçu : 16 octobre 2022

Accepté : 22 mai 2023

Publié: 24 mai 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41598-023-35698-0

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